近十年來，以PD-1和PD-L1抑制劑為代表的抗腫瘤藥物引起創(chuàng)新藥企的研發(fā)熱潮。中國在腫瘤免疫治療領域后來居上，相關臨床研究數(shù)量穩(wěn)步增長，但在轉化能力和原始創(chuàng)新水平上，與國際領先水平仍有差距。隨著生物醫(yī)藥領域資本寒冬來襲，如何提高抗腫瘤新藥臨床轉化的成功率，成為業(yè)界關切。

　　在近日召開的“2023中關村生命科學園創(chuàng)新藥物研發(fā)論壇”上，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院副院長李寧表示，創(chuàng)新伴隨風險，這是個不可回避的問題。但如果在藥物最初研發(fā)設計時，就明確最終目的，選擇適當?shù)脑u價體系，一定程度上可以減少失敗風險，提高研發(fā)成功率。

　　李寧認為，在臨床試驗成藥率低的背后，很大一部分原因是整個創(chuàng)新醫(yī)藥研發(fā)體系上下游聯(lián)通不充分。前期的科研人員做好了理論，隨后把這個研發(fā)工作交接給下一撥臨床前研發(fā)工作人員，再交給藥物制劑人員，這樣依次交接下去，最后再交到臨床試驗人員手中。這種模式的弊端在于，藥物研發(fā)始終處于一種“交接棒模式”之下，每個部分只對自己的結果負責，并非以最終藥物成功上市應用于臨床為目標，不能形成完整閉環(huán)合力。

　　失敗率高的另一大原因，則是臨床轉化研究與基礎研究不平衡的問題。李寧說，全球每年發(fā)表在CNS期刊上關于腫瘤相關的論文有5000多篇，而發(fā)表的相關腫瘤三期臨床研究只有300多項，這是臨床研究和基礎研究的數(shù)量差距。進一步來看，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）每年批準的腫瘤相關新增適應證有50多個，而新增藥物卻是不到20個。此外還有一項研究顯示，已公開發(fā)表的新藥化合物最終轉化成上市藥物的比例僅3.8％。

　　李寧認為，在新藥臨床試驗方面，需要明確三點：其一，好藥，不代表好結果；其二，好結果，不代表好療效；其三，好療效，不代表好藥品。

　　所謂“好藥，不代表好結果”，即在精準醫(yī)學時代，一款藥物不一定適用于所有患者，在臨床試驗階段，研究人員應該對人群進行更加精準的亞組分析，以為后續(xù)的針對性精準用藥提供依據(jù)。

　　以肺癌治療領域具有里程碑意義的靶向藥物吉非替尼（易瑞沙）為例，起初，吉非替尼因為在臨床Ⅲ期試驗中，和安慰劑相比，在提高患者總生存期方面沒有表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢而被FDA打入冷宮；但隨后，有科研人員發(fā)現(xiàn)吉非替尼在某些特定人群表現(xiàn)良好，這些人群符合亞裔、女性和非吸煙者等特征。當進一步對這類患者精準分析，發(fā)現(xiàn)這類患者EGFR基因變異的比例較高，從而得出吉非替尼的療效有可能和EGFR的基因突變有關，吉非替尼最終得以成功上市。

　　至于“好結果，不代表好療效”，李寧說，即在臨床研究當中，如果抗腫瘤藥物的客觀緩解率良好，并不能直接說明患者可以臨床獲益?？赡芤驗樵摽钏幬镆廊挥锌赡芤驗槎拘源蟮仍?，導致患者的總生存期受損。也就是說，需要從臨床獲益、風險等多維度去綜合評價一款藥物的療效。

　　在談及“好療效，不代表好藥品”時，李寧表示，這意味著“不代表臨床試驗顯著有效，藥審中心就會批準該藥物上市”。如果此前已有藥物因相似適應證獲批，審批要求會更高。

　　近日，君實生物宣布，由公司自主研發(fā)的PD-1單抗藥物特瑞普利單抗（美國商品名：LOQTORZI）的生物制品許可申請于近日獲得FDA批準，特瑞普利單抗由此成為FDA批準上市的首個中國自主研發(fā)和生產的創(chuàng)新生物藥。

　　業(yè)界亦有觀點認為，此前，美國尚無療法獲批用于治療鼻咽癌，這是特瑞普利單抗在之前多個國產PD-1單抗“出?！笔『螅罱K得以在美獲批上市的關鍵。

　　李寧表示，新藥研發(fā)的競爭激烈，對于新藥上市的科學要求和臨床需求越來越高，“不會兩次蹚過同一條河流”，會以研發(fā)結束時臨床實踐最高的要求，而不是研發(fā)啟動時的要求來評價藥物。與此同時，新藥研發(fā)成本巨大，一旦失敗，市場很難給予重來的機會。

　　國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在今年9月發(fā)布的《2022年度藥品審評報告》（下稱“報告”）中也提出，創(chuàng)新藥研發(fā)周期長、投入大、風險高，因此要建立并堅持創(chuàng)新藥研發(fā)的科學邏輯。

　　該報告還提到，藥品研發(fā)應以臨床價值為導向，立足于臨床需求，應理清產品臨床定位，重視解決未被滿足的臨床需求問題。創(chuàng)新藥需充分重視其在同類開發(fā)項目中的優(yōu)勢和特點，避免一哄而上的重復低水平創(chuàng)新。

　　藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫平臺Citeline相關統(tǒng)計顯示，2020年，中國啟動的IO（免疫腫瘤學）試驗數(shù)量首次超過了美國（650 VS 473），這種差異在隨后的年份繼續(xù)保持。2021年，中國啟動的IO試驗數(shù)量接近美國的兩倍（877 VS 466）。2022年，中國啟動的試驗比美國多了約37%（548 vs 401）。但進一步分析發(fā)現(xiàn)，美國開展研究的獨有藥品和靶點數(shù)量卻更高。換言之，中國抗腫瘤新藥研發(fā)仍存在重復性創(chuàng)新和靶點扎堆的問題。

　　李寧說，中國創(chuàng)新藥研發(fā)，既要注重原始創(chuàng)新問題，以臨床價值為導向開發(fā)創(chuàng)新藥物，也要培養(yǎng)專門的臨床研究團隊，在臨床研究階段構建精準醫(yī)學的框架，搭建臨床轉化的橋梁。創(chuàng)新藥物最終的目標，是臨床價值；以終為始，研發(fā)的全鏈條都應該充分重視臨床的評價。

　　在中國，有臨床醫(yī)生告訴記者，臨床創(chuàng)新舉步維艱背后有兩個瓶頸問題。一方面是人才瓶頸，越是專業(yè)多元化，越能開發(fā)新技術解決實際問題；另一方面是資金瓶頸，尤其是在療效尚未得到充分證實的階段，企業(yè)或風險投資不愿介入。

　　美國國家科學院院士、耶魯大學教授陳列平在上述論壇上也提到，科研人員應該參與到藥物臨床轉化過程中，因為他們更能發(fā)現(xiàn)藥物的潛在價值。

　　作為全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在腫瘤微環(huán)境免疫逃逸中的作用并首創(chuàng)以抗體阻斷PD-1/PD-L1通路治療癌癥方法的腫瘤免疫學家，陳列平回顧說，1995~2005年是腫瘤免疫治療的低潮期，彼時，針對PD-1抗體的臨床試驗也鮮有公司看好。這時候，他作為科研人員對于臨床轉化的執(zhí)著就顯得尤為重要。“但即使從目前來看，有能力的科研人員，也往往不愿承擔臨床轉化的風險。”