結(jié)核病發(fā)病緩慢，無(wú)聲無(wú)息，像化學(xué)毒氣一樣滲入千家萬(wàn)戶。并且一旦進(jìn)入，不再離開(kāi)。年復(fù)一年, 若干世紀(jì)以來(lái)，結(jié)核分枝桿菌的存在就像繃緊的弓弦，一旦戰(zhàn)爭(zhēng)和饑荒使人們機(jī)體的抵抗力下降，結(jié)核病疫情就會(huì)惡化。

　　——醫(yī)學(xué)史家法蘭克·瑞安（Frank Ryan）《被遺忘的瘟疫：抗結(jié)核病戰(zhàn)役的成敗》

　　“結(jié)核病是一種古老的傳染病，自有人類(lèi)就有結(jié)核病?！边@是中國(guó)疾控中心官方網(wǎng)站對(duì)結(jié)核病的描述。人類(lèi)起源于數(shù)百萬(wàn)年前，這意味著結(jié)核病也存在了數(shù)百萬(wàn)年。

　　數(shù)百年萬(wàn)年后的今天，結(jié)核病依然活躍。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，2021年，全球新診斷的結(jié)核病患者有1060萬(wàn)，這1060萬(wàn)中的78萬(wàn)名患者在我國(guó)。我國(guó)的結(jié)核病負(fù)擔(dān)排名全球第三。

　　結(jié)核病俗稱“肺癆”，和新冠病毒、瘧疾等急性傳染病相比，結(jié)核病這個(gè)慢性傳染病似乎溫吞得多，但是對(duì)人類(lèi)的傷害卻不容小覷。據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，僅2021年，全球就有160萬(wàn)人死于結(jié)核病，是僅次于新冠病毒的第二大致死性傳染病。

　　面對(duì)這個(gè)隱匿的“殺手”，人類(lèi)在持續(xù)斗爭(zhēng)。諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)自1901年開(kāi)設(shè)以來(lái)，攻克結(jié)核病的相關(guān)成果兩次單獨(dú)獲獎(jiǎng)。這兩次諾貝爾獎(jiǎng)分別頒給了結(jié)核病病原菌的發(fā)現(xiàn)者和首個(gè)特效藥鏈霉素的發(fā)現(xiàn)者。

　　1943年，鏈霉素被成功分離出來(lái)。近一個(gè)世紀(jì)后，鏈霉素依然是治療結(jié)核病的首選藥物之一。除了鏈霉素，目前治療結(jié)核病的主流藥物幾乎都研發(fā)于近40年前。這么多年來(lái)，治療結(jié)核病的新藥研發(fā)進(jìn)展緩慢，這也導(dǎo)致了耐藥菌株的流行。

　　世界衛(wèi)生組織于1993年宣布全球進(jìn)入結(jié)核病緊急狀態(tài)，直至今日也未取消。當(dāng)時(shí)，結(jié)核病疫情在世界范圍內(nèi)變嚴(yán)重，一是因?yàn)槟退幘?，二是艾滋病毒的出現(xiàn)和流行導(dǎo)致了非洲等國(guó)家結(jié)核病的暴發(fā)流行。艾滋病病毒破壞了人體的細(xì)胞免疫功能，使人體失去了對(duì)抗結(jié)核病的防御功能。

　　記者采訪的多位結(jié)核病方面專(zhuān)家均表示，面對(duì)結(jié)核病，目前人類(lèi)整體還是被動(dòng)的。

　　結(jié)核分枝桿菌有一層天然的盔甲

　　結(jié)核分枝桿菌是結(jié)核病的病原菌，防控結(jié)核病所面臨的幾乎所有困難都可以從這個(gè)大約只有千分之一毫米的細(xì)菌說(shuō)起。

　　結(jié)核分枝桿菌的形狀像一根木棍，略微彎曲。整個(gè)細(xì)菌，去除水分以后重量的60%是細(xì)胞壁上的脂質(zhì)。大量的脂質(zhì)使得結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁厚度相當(dāng)于其他細(xì)菌的2～3倍。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院細(xì)菌免疫室負(fù)責(zé)人逄宇說(shuō)，這層很厚實(shí)的脂質(zhì)也成了結(jié)核分枝桿菌的天然盔甲。在盔甲的保護(hù)下，外面的東西很難進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，比如能夠殺滅細(xì)菌的青霉素等抗生素。

　　結(jié)核病溫吞的習(xí)性也很大程度上源自這層厚實(shí)的脂質(zhì)。因?yàn)橹|(zhì)的質(zhì)地比其他傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)更加密實(shí)，所以細(xì)菌在繁殖的過(guò)程中，重新長(zhǎng)出這層脂質(zhì)也很慢。因此，結(jié)核分枝桿菌大約4-6周才可以繁殖新的一代，是普通細(xì)菌繁殖時(shí)長(zhǎng)的420倍。

　　目前，我國(guó)主流采用的結(jié)核病確診手段是通過(guò)培養(yǎng)出新一代結(jié)核桿菌來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，從采樣到確診一個(gè)人感染了該細(xì)菌需要4-6周的時(shí)間，這也增加了感染者傳播這個(gè)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

　　結(jié)核病通過(guò)呼吸道傳播。逄宇表示，相對(duì)于消化道傳播、血液傳播的傳染病，呼吸道傳播的疾病最難防控。保守估計(jì)，全球有1/3的人口（約20億）感染了結(jié)核分枝桿菌。然而只有約5%-10%的感染者會(huì)發(fā)展成結(jié)核病患者。

　　結(jié)核分枝桿菌可以在人體里潛伏數(shù)十年。正如《被遺忘的瘟疫：抗結(jié)核病戰(zhàn)役的成敗》所寫(xiě)，這個(gè)細(xì)菌如緊繃的弦，一旦人體的免疫力下降，就會(huì)侵犯人體，使?jié)摲腥菊咦兂山Y(jié)核病患者。

　　結(jié)核分枝桿菌與免疫細(xì)胞之戰(zhàn)

　　由于脂質(zhì)的保護(hù)，結(jié)核分枝桿菌的環(huán)境適應(yīng)能力很強(qiáng)，黏附在塵埃上8-10天仍可保持傳染性，在干燥痰內(nèi)可存活6個(gè)月-8個(gè)月。

　　當(dāng)一個(gè)人把帶有結(jié)核分枝桿菌的塵埃吸入體內(nèi)后，病菌會(huì)被肺部免疫細(xì)胞識(shí)別并將其“吞掉”。逄宇解釋說(shuō)，普通細(xì)菌被“吞掉”后會(huì)很快被殺死，但是結(jié)核分枝桿菌很難被殺死。沒(méi)被殺死的結(jié)核分枝桿菌會(huì)在免疫細(xì)胞里進(jìn)入休眠的狀態(tài)，保持著很低的代謝水平。此時(shí)，如果人的身體健康，免疫水平高，可以壓制住它。

　　人體的免疫細(xì)胞有很多種，面對(duì)難搞的結(jié)核分枝桿菌，除了“吞掉”細(xì)菌的免疫細(xì)胞外，還會(huì)有其他免疫細(xì)胞過(guò)來(lái)支援，將病菌層層包裹住，形成一個(gè)比針尖還要小的肉芽腫。

　　當(dāng)人的健康水平下降，免疫細(xì)胞的抑制能力變?nèi)?，結(jié)核分枝桿菌便會(huì)蘇醒，進(jìn)行大量的自我繁殖。一場(chǎng)病菌與免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗便開(kāi)始了。變強(qiáng)大的結(jié)核分枝桿菌會(huì)把肉芽腫中的免疫細(xì)胞殺死。與此同時(shí)，免疫細(xì)胞還可能進(jìn)入免疫過(guò)度的狀態(tài)，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞的自相殘殺。當(dāng)然，在這個(gè)過(guò)程中，也會(huì)有部分結(jié)核分枝桿菌被殺死。

　　被殺死的免疫細(xì)胞和病菌會(huì)變成液體。肺部有這些液體后，會(huì)刺激人體咳嗽將其排出體外，即排痰。隨著液體不斷排出，肺部便會(huì)形成空洞。

　　此外，在與人類(lèi)長(zhǎng)期共存過(guò)程中，結(jié)核分枝桿菌還進(jìn)化出了更厲害的本領(lǐng)——在活躍期分泌某種蛋白對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行修飾，使免疫細(xì)胞無(wú)法識(shí)別自己遇到了結(jié)核分枝桿菌，人體的免疫應(yīng)答也無(wú)法被激活。

　　當(dāng)這個(gè)狡猾的病菌進(jìn)入人體后，人們應(yīng)該如何及時(shí)識(shí)別？根據(jù)上述描述，如果一個(gè)人咳嗽、咳痰的時(shí)間超過(guò)兩周還未減輕，并伴有低熱，就應(yīng)該去醫(yī)院檢查一下，是否患有結(jié)核病。中國(guó)的潛伏性結(jié)核感染者約有3.5億，所以一個(gè)人患有結(jié)核病的概率并不是特別低。

　　殺死最后1%的結(jié)核分枝桿菌需要持續(xù)服藥半年

　　當(dāng)人體無(wú)法靠自身克制住結(jié)核分枝桿菌時(shí)，便可以邀請(qǐng)外援來(lái)幫忙。異煙肼、鏈霉素、利福平等一線藥物會(huì)首先被用來(lái)治療結(jié)核病。這些藥物有的可以阻礙結(jié)核分枝桿菌攝入營(yíng)養(yǎng)、減少代謝，進(jìn)而將其殺死。藥物可以在很短時(shí)間把絕大部分的結(jié)核分枝桿菌殺死，這時(shí)人體不會(huì)再有咳嗽、咳痰、低熱等癥狀。有不少結(jié)核病患者會(huì)在這個(gè)時(shí)候擅自停藥。

　　然而殊不知，這時(shí)體內(nèi)還會(huì)有約1%的結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入休眠狀態(tài)，躲過(guò)藥物第一波獵殺。這些病菌像是躲入暗處的敵人，先騙過(guò)了患者使其以為結(jié)核病已經(jīng)治愈而擅自停藥，然后以最低的消耗維持著生命，伺機(jī)出動(dòng)。

　　進(jìn)入休眠狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌仍需要攝入少量的營(yíng)養(yǎng)，以維持低水平的代謝。如果再堅(jiān)持規(guī)范服藥半年左右，將病菌攝入少量營(yíng)養(yǎng)的能力也扼殺，便可以讓其徹底沒(méi)有死灰復(fù)燃的機(jī)會(huì)。

　　如果沒(méi)有把這1%的結(jié)核分枝桿菌殺死，會(huì)面臨更大的風(fēng)險(xiǎn)——產(chǎn)生耐藥結(jié)核菌株。其中，治療耐多藥菌株的療程可能長(zhǎng)達(dá)兩年，治療耐藥結(jié)核菌株的費(fèi)用可能多達(dá)十幾萬(wàn)元。而在我國(guó)，治療非耐藥結(jié)核病的藥物是免費(fèi)的。

　　耐藥菌株是如何出現(xiàn)的？逄宇用蟑螂“小強(qiáng)”做了個(gè)比喻。他說(shuō)，生物界的繁殖可以簡(jiǎn)單分為兩種，一種是像蟑螂一樣，動(dòng)則繁殖幾萬(wàn)只，這種繁殖方式不在乎存活率，只要能有幾百只活的就行了；另外一種是像人類(lèi)一樣，一次一般只生一胎，采用的是優(yōu)生優(yōu)育的原則。

　　結(jié)核分枝桿菌的繁殖就像蟑螂一樣，可以很快地繁殖出很多，但每個(gè)細(xì)菌又有一些細(xì)微的不同，比如細(xì)胞壁的厚度，有的會(huì)稍微薄一些，有的會(huì)稍微厚一些。面對(duì)藥物的“獵殺”，這些細(xì)胞壁厚一點(diǎn)的病菌可能更有存活優(yōu)勢(shì)，因?yàn)楹竦募?xì)胞壁生長(zhǎng)得更慢，攝入的藥物也會(huì)更少。這個(gè)有存活優(yōu)勢(shì)的病菌就會(huì)成為種子選手，繁殖出更接近耐藥菌株的病菌。

　　另外，當(dāng)繁殖量足夠龐大時(shí)，也更容易出現(xiàn)基因突變。基因突變的病菌也可以成為耐藥菌株。

　　逄宇表示，結(jié)核分枝桿菌發(fā)展出耐藥菌株的歷程其實(shí)也是結(jié)核分枝桿菌本身進(jìn)化的歷程。在與人類(lèi)上百萬(wàn)年的“磨合”過(guò)程中，結(jié)核分枝桿菌自我篩選出了一套更適于自身存活的機(jī)制。

　　對(duì)成人基本沒(méi)有保護(hù)力的卡介苗

　　在人類(lèi)與傳染病漫長(zhǎng)的斗爭(zhēng)史中，疫苗是最有效的武器之一。防結(jié)核病的疫苗是卡介苗。在我國(guó)，嬰兒出生后打的第一針疫苗就是卡介苗，要求盡量在嬰兒出生24小時(shí)內(nèi)注射完。

　　卡介苗是一種無(wú)致病力的活菌苗。1902年，兩位科學(xué)家從牛結(jié)核菌毒株開(kāi)始培養(yǎng)，歷經(jīng)十多年培養(yǎng)至231代。后來(lái)，經(jīng)過(guò)接種各種動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)，最終證明培養(yǎng)至231代的菌苗能夠產(chǎn)生對(duì)結(jié)核感染的免疫效果。也就是說(shuō)，目前用的卡介苗菌苗研發(fā)于100多年前。這么多年來(lái)，結(jié)核病的疫苗還未取得突破性進(jìn)展。

　　事實(shí)證明，卡介苗對(duì)于兒童具有明顯的保護(hù)效果。但是隨著兒童不斷成長(zhǎng)，卡介苗的保護(hù)作用在逐漸衰減。對(duì)于成人，卡介苗基本沒(méi)有保護(hù)效果。

　　逄宇表示，在結(jié)核病的研究領(lǐng)域，從事卡介苗研究的人很少，因?yàn)檫@個(gè)疫苗的免疫應(yīng)答過(guò)程非常復(fù)雜，目前對(duì)卡介苗原理的研究文章，基本停留于現(xiàn)場(chǎng)的描述，“好多深層次東西，大家都不知道。這就像是盲人摸象，每個(gè)人看到的只是基于他所在角度的一小點(diǎn)，并沒(méi)有真正地綜合起來(lái)?！卞逃钫f(shuō)。

　　逄宇表示，絕大部分成功的疫苗都是針對(duì)病毒的疫苗。從分子結(jié)構(gòu)角度來(lái)說(shuō)，病毒一般只由幾十個(gè)基因構(gòu)成，而細(xì)菌則比病毒大得多，往往由上千個(gè)基因構(gòu)成，構(gòu)成的基因越多，意味著變量越多，研究起來(lái)也越困難。

　　除了菌體本身的復(fù)雜性以外，因?yàn)榻Y(jié)核病是個(gè)傳染性疾病，所以又會(huì)“勸退”一些研究人員。逄宇說(shuō)，從事這方面的工作，多少需要點(diǎn)情懷。

　　做結(jié)核病研究這么多年，逄宇有時(shí)候也會(huì)感慨研究中面臨的困難怎么這么多，“不過(guò)也正是因?yàn)槔щy，所以值得去研究”。（記者 劉昶榮）