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我國科學(xué)家用小分子誘導(dǎo)出人干細(xì)胞

發(fā)布時間:2022-04-15 15:12:00來源: 科技日報

  我國科學(xué)家用小分子誘導(dǎo)出人干細(xì)胞

  4月13日,《自然》雜志刊發(fā)干細(xì)胞領(lǐng)域重大突破——運用化學(xué)小分子實現(xiàn)細(xì)胞命運的重編程,即將人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞。

  該成果由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大—清華生命聯(lián)合中心鄧宏魁研究團隊完成,只需在人皮膚細(xì)胞的培養(yǎng)液中滴上幾種化學(xué)小分子制劑,一個月后皮膚細(xì)胞就能轉(zhuǎn)變?yōu)槎酀撃芨杉?xì)胞,具有重新發(fā)育成所有已知的人體細(xì)胞類型的能力。

  2012年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎頒給了“體細(xì)胞重編程技術(shù)”,當(dāng)時用于重編程的轉(zhuǎn)錄因子是一種基因物質(zhì),其重編程效率較低且有致癌風(fēng)險,而且該技術(shù)缺少可控性,成為通往臨床的阻礙。

  為了讓干細(xì)胞誘導(dǎo)更安全、更有效率,北京大學(xué)干細(xì)胞研究中心主任鄧宏魁團隊十幾年來持續(xù)開展小分子的尋找工作,通過化學(xué)小分子將已經(jīng)分化的人體細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞。

  把不可能變成可能,成功誘導(dǎo)分四步

  多潛能干細(xì)胞,是可以從早期胚胎里面獲得的一種干細(xì)胞,它具有無限發(fā)育的潛能。在生物技術(shù)用于干細(xì)胞誘導(dǎo)之前,從胎盤、臍帶中獲得干細(xì)胞是較為原始的方法,且獲得的干細(xì)胞發(fā)育能力有限。

  人們希望隨時獲得干細(xì)胞,必須掌握適宜的制備技術(shù),讓已經(jīng)分化的人類成體細(xì)胞“走回頭路”回轉(zhuǎn)為干細(xì)胞。

  “人類成體細(xì)胞的特性和穩(wěn)態(tài)調(diào)控非常復(fù)雜,遠(yuǎn)超過其他試驗用物種?!编嚭昕硎?,它不太響應(yīng)化學(xué)小分子外源的刺激。

  猶如面對一位武裝到牙齒的將軍,想讓他放下武器、卸下盔甲,單純的小孩子幾乎是做不到的。

  因此,業(yè)內(nèi)也普遍認(rèn)為:人類成體細(xì)胞的表觀遺傳限制是極其嚴(yán)格的,通過化學(xué)重編程激發(fā)人類成體細(xì)胞獲得多潛能性幾乎無可能。

  把不可能變成可能,研究團隊必須從原創(chuàng)思路出發(fā)。

  “我們受到低等動物再生過程的啟發(fā),發(fā)現(xiàn)蠑螈等低等動物在受到外界損傷后實現(xiàn)肢體再生,中間多了一步可塑的中間狀態(tài)。”鄧宏魁告訴科技日報記者,“這啟發(fā)我們干細(xì)胞的形成可能不是一步到位,而是分步進行的。”

  研發(fā)團隊轉(zhuǎn)變思路,開始中間態(tài)的研究,創(chuàng)造出一種特定的“可塑性中間態(tài)”,作為細(xì)胞逆分化的“跳板”。

  沿著這一思路,研究團隊進行了大量化學(xué)小分子的篩選和組合,最終發(fā)現(xiàn)高度分化的人成體細(xì)胞在特定的化學(xué)小分子組合的作用下,同樣可以發(fā)生類似低等動物組織再生中的去細(xì)胞分化現(xiàn)象,獲得具有一定可塑性的中間狀態(tài)。

  “我們嘗試了20多種不同的策略,也進行了上百萬種化學(xué)小分子組合的篩選?!编嚭昕貞?,找到6個小分子的組合,完成將人的成體細(xì)胞重編成為可塑性強的中間態(tài)細(xì)胞這一半的轉(zhuǎn)變,就花了整整6年的時間。

  論文中的示意圖顯示,從成纖維細(xì)胞經(jīng)兩步變化轉(zhuǎn)變?yōu)椤八苄灾虚g態(tài)”細(xì)胞,隨后干細(xì)胞開始次第萌發(fā),最終成果實現(xiàn)人多潛能干細(xì)胞的化學(xué)小分子誘導(dǎo)。

  小分子誘導(dǎo),更簡單而且高可控

  “有了這項技術(shù),可控、高效地制備人體干細(xì)胞就像吃一片阿司匹林一樣?!泵绹_爾克研究所教授胡安·巴爾蒙蒂用貼切的比喻表明了小分子誘導(dǎo)的極大優(yōu)勢,“沒有涉及基因的變化,而是用化學(xué)小分子實現(xiàn),這將大大加快干細(xì)胞用于重大疾病的治療,大大加快其進入臨床應(yīng)用的進程?!?/p>

  與傳統(tǒng)的技術(shù)體系相比,化學(xué)小分子誘導(dǎo)干細(xì)胞更加安全和簡單、易于標(biāo)準(zhǔn)化、易于調(diào)控,而這些都是原有誘導(dǎo)技術(shù)難以進入臨床應(yīng)用無法克服的限制。

  在安全性方面,之前在小鼠試驗已經(jīng)證明,化學(xué)誘導(dǎo)干細(xì)胞攜帶的遺傳突變顯著少于傳統(tǒng)方法誘導(dǎo)的干細(xì)胞,而且產(chǎn)生的嵌合體小鼠在長達(dá)6個月的觀察期內(nèi)不產(chǎn)生腫瘤、全部健康存活。同時,制備干細(xì)胞分化出來的胰島細(xì)胞移植入小鼠和非人靈長類動物模型體內(nèi),經(jīng)過長期觀察未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

  此外,在個體化制備、細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化制備方面,化學(xué)小分子誘導(dǎo)均有優(yōu)勢,且操作簡單,時空調(diào)控性強,作用可逆,合成儲存方便,易于標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)。

  據(jù)介紹,團隊用化學(xué)誘導(dǎo)干細(xì)胞已進一步培養(yǎng)出人體胰島細(xì)胞,并在非人靈長類動物上實驗成功,未來可用于治療糖尿病。

(責(zé)編: 陳濛濛)

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